Développement de la formulation de la vitamine C

Publié : 29 octobre 2021 | Caterina Funaro (IMA Actif), Fabriano Ferrini (IMA Actif), Federica Giatti (IMA Actif) | aucun commentaire pour l'instant

Cet article présente les résultats d'une étude visant à établir des paramètres de formulation optimaux pour une production efficace de comprimés effervescents de vitamine C.

Les formes galéniques orales solides sont les moyens d'administration des médicaments les plus utilisés en raison de leur facilité de prise en charge, de leur transport et de leur plus grande stabilité. Classiquement, les comprimés sont plus courants car, avec une bonne formulation, le processus de fabrication est simple et relativement peu coûteux.1

L'une des étapes de développement de produits les plus difficiles pour les formulateurs consiste à concevoir une formulation de multivitamines aussi stable que possible"

Les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) ou les suppléments administrés par voie orale peuvent présenter un risque de faible absorption, mais cela peut être surmonté en administrant le médicament sous forme liquide. Cependant, étant donné que de nombreux API présentent une stabilité limitée sous forme liquide, l'application d'effervescence a fourni une bonne solution ; la dissolution du médicament et sa consommation immédiate permettent une absorption plus rapide et plus complète par rapport aux comprimés conventionnels. Plusieurs avantages doivent être pris en compte, notamment une meilleure observance du patient (puisqu'il n'est pas nécessaire d'avaler des comprimés), moins d'irritation de l'estomac et des intestins, un dosage précis et une pharmacocinétique plus reproductible, pour n'en nommer que quelques-uns. Cependant, le procédé de fabrication et la formulation des mélanges nécessitent des aménagements spécifiques dans le domaine effervescent :

Le lubrifiant est, pour cette raison, un élément critique qui nécessite une évaluation approfondie. Le stéarate de magnésium, comme les autres lubrifiants insolubles dans l'eau, empêche l'obtention d'une solution claire et transparente et retarde la désintégration et la dissolution qui doivent être rapides dans les comprimés effervescents.2

L'une des étapes de développement de produits les plus difficiles pour les formulateurs est la conception d'une formulation multivitaminée aussi stable que possible, car plusieurs effets indésirables peuvent survenir en raison de l'instabilité des vitamines, plus difficile à contrer dans les formes aqueuses que dans les produits solides ou huileux. De nombreuses formulations ont montré qu'il n'y a pas d'influence significative des auxiliaires (liants, charges, désintégrants, etc.) sur la stabilité des vitamines elles-mêmes, à condition que la teneur en eau libre soit limitée. La meilleure façon de traiter les vitamines est donc la compression directe pour éliminer l'ajout d'eau, comme dans la granulation. En tant que telle, la formulation idéale doit être soigneusement étudiée; la combinaison de l'excipient et de l'API ou des suppléments en général doit avoir une fluidité et une compressibilité acceptables garanties tout en assurant simultanément la désagrégation des comprimés.

Le but de notre étude était de définir une formulation de comprimés effervescents de vitamine C (acide ascorbique) adaptée à la compression directe. L'analyse s'est particulièrement concentrée sur la sélection des charges, car il est bien connu4 que le sucre, le fructose, le sorbitol ou le glucose retardent l'hydrolyse de la vitamine C et que chacun peut provoquer une instabilité. Une fois le type de charge et son pourcentage choisis, le but de notre expérimentation était de maximiser le rendement de la presse à comprimés tout en conservant la qualité des comprimés.

Formulations effervescentes d'acide ascorbique (Tableau 1 ) ont été bien explorées grâce à l'étroite coopération d'IMA et de Polaris. Leur objectif était d'obtenir un équilibre entre la fluidité et la compressibilité. Les formulations les plus courantes ont été analysées en fonction des caractéristiques technologiques suivantes : l'indice de Carr, la teneur en eau, c'est-à-dire la perte au séchage (LOD) et la distribution granulométrique. Des essais préliminaires ont réussi à définir les pourcentages d'acide ascorbique et de composés effervescents, avec une attention particulière dédiée à la poudre de bicarbonate de sodium fonctionnalisé pour optimiser la comprimabilité de la formulation. L'ajout de lubrifiant a été effectué par lubrification externe (LUMS, IMA, Italie) pour insérer directement la quantité minimale de stéarate de magnésium, comme démontré,6 sur les poinçons et les matrices. Différentes quantités de dextrose et de glucose fonctionnalisé (EMDEX®, JRS Pharma) ont été étudiées et le meilleur compromis entre fluidité et compressibilité a été identifié pour les formulations finales. Chaque mélange a été obtenu par un malaxage géométrique dans un tumbler-blender (Cyclops MINI, IMA) en maintenant une vitesse et une durée constantes : 15 minutes à 15 rpm. La compression a été réalisée dans une presse à comprimés rotative (Figure 1 ) équipé d'une tourelle Euro-D accueillant 27 stations Eu-D 441 Tablettes rondes biconvexes 25mm. Le chargeur était standard avec des palettes plates installées; le chargement des matrices des mélanges analysés a été réalisé avec la configuration standard de la presse à comprimés IMA Prexima.

Figure 1: PREXIMA 300, A

Tout d'abord, avec chaque formulation étudiée, la compression a été effectuée à 50 tr/min comme vitesse de tourelle avec des valeurs comparables de force de pré-compression (7 kN) et de force de compression principale (30 kN). Les formulations ont été identifiées comme optimales du fait de la résistance des comprimés obtenus et du comportement en effervescence (temps de désagrégation notamment). Les formulations sélectionnées ont été comprimées de manière optimale en termes de rendement, garantissant la cohérence des paramètres de processus les plus critiques. Les caractéristiques des comprimés finaux et la stabilité du processus ont été évaluées pour déterminer si les objectifs de l'étude avaient été atteints. Le poids et la consistance des comprimés, ainsi que l'écart type relatif à la compression étaient les paramètres les plus importants pris en compte. De plus, le temps de désagrégation a toujours été surveillé pour doubler le choix de la formulation.

Les comprimés ont toujours été obtenus avec un faible écart type sur le poids et avec une configuration de presse à comprimés standard ; cela signifie que globalement les formulations sont adaptées à la compression directe. Lors des tests préliminaires, l'utilisation d'Effer-Soda (SPI Pharma, Allemagne) a été utile pour développer une formulation pour la compression directe en raison de la modification de la surface des particules de bicarbonate de sodium pour améliorer la stabilité, ce qui a augmenté la résistance à l'humidité et empêché l'effervescence prématurée.5 le stéarate de magnésium (Brenntag, Italie) par l'approche externe, plutôt que mélangé à l'intérieur de la formulation, augmente la résistance moyenne des comprimés et prévient le défaut de coiffage : LUMS (IMA, Italie) permet aux formulateurs d'utiliser le minimum possible pour éviter de coller aux matrices et aux poinçons , comme étudié précédemment.6 Les caractéristiques technologiques (Carr Index et LOD) mesurées pour la Formulation II étaient respectivement de 6 % et 2,45 %, contre 7 % et 2,84 % pour la Formulation VI. Répartition granulométrique (Figure 2) reflète les différents pourcentages d'excipients utilisés.

Figure 2: Comparaison de la distribution granulométrique des formulations II et VI.

Pour confirmer le choix en termes de concentration de charge, la résistance des comprimés a été analysée par rapport au pourcentage d'EMDEX pour chaque formulation mentionnée (figure 3).

figure 3: Pourcentage d'EMDEX par rapport à la force de la tablette à la même vitesse de presse à tourelle.

La même vitesse de tourelle (50 tr/min) a d'abord été analysée à la même force de pré-compression et de compression principale (respectivement, 7 kN et 30 kN) ; la seule variable était la concentration de glucose fonctionnalisé (EMDEX) à l'intérieur de la formulation elle-même. Il est clair qu'en augmentant le pourcentage d'EMDEX, la résistance à l'écrasement des comprimés est améliorée, ce qui permet d'obtenir de bons comprimés sans défaut. Pour une faible concentration, les comprimés sont pressés avec une tendance au bouchage et une dureté inacceptable, comme représenté dansfigure 3 . Pour obtenir un rendement élevé de la machine, il est conseillé d'utiliser au moins 90 % d'EMDEX. Pour cette raison, seules les formulations II et VI ont été utilisées comme références pour étudier la comprimabilité et le comportement d'effervescence. Plus de détails sur ces deux formulations ont fait l'objet de la deuxième partie de cette étude de cas (Tableau 2 ). Plus l'utilisation d'EMDEX est élevée, plus le rendement qui peut être atteint est élevé, en maintenant un processus stable et des comprimés sans défaut : 113 400 tab/h contre 129 600 tab/h respectivement avec la pleine présence d'EMDEX et avec 90 - 10 % d'EMDEX- pourcentages de dextrose. Pour confirmer l'hypothèse, la comprimabilité à la vitesse de tourelle étudiée a été étudiée (Figure 4 ). Toutes les données sont comparables, sauf pour l'essai C où le rendement maximal final était différent pour les deux formulations (80 tr/min pour la Formulation II et 70 tr/min pour la Formulation VI).

Figure 4: Tendance de la résistance des tablettes.

Le temps de désintégration a également été suivi pour les trois tests effectués (A, B et C) (Figure 5).

Figure 5: Tendance à la désintégration.

Les essais A et B ont été réalisés à la même vitesse de presse à tourelle : la présence de dextrose, également en faible quantité, diminue le temps de désagrégation. La raison principale pourrait être attribuée à la résistance à l'écrasement légèrement différente obtenue pour les deux formulations : plus la résistance du comprimé est élevée, plus le temps de désagrégation est élevé. Même si elle est respectée, la tendance s'applique également au test C, c'est-à-dire que la différence de temps peut être due à la vitesse de la tourelle appliquée : 80 tr/min pour la formulation II et 70 tr/min pour la formulation VI. L'augmentation du temps de séjour, clairement obtenue à une vitesse de presse à tourelle inférieure, a réduit la porosité des intra-particules et a également ralenti le temps de désintégration.

Notre étude a démontré qu'une formulation optimale de vitamine C effervescente adaptée à la compression directe pouvait être développée. L'utilisation de l'approche de lubrification externe a facilité une augmentation de la résistance des comprimés, minimisant les défauts tels que le coiffage. Le choix de la charge s'est avéré crucial : des excipients fonctionnalisés comme l'EMDEX ont amélioré la qualité des comprimés tout en conservant un comportement effervescent acceptable. De plus, l'utilisation d'un sucre fonctionnalisé a permis d'augmenter le rendement de la presse à comprimés tout en assurant la stabilité et la fiabilité du procédé.

Fabriano Ferrini est chef de produit pour les presses à comprimés chez IMA Active. Diplômé en électronique en 1985, il débute sa carrière comme concepteur de lignes d'assemblage automatisées pour l'industrie automobile. Fabriano a acquis de l'expérience sur d'autres applications jusqu'en 1998, date à laquelle il a rejoint IMA en tant que chef de produit pour la presse à comprimés Comprima. Il a également été nommé chef de produit pour les remplisseurs de gélules, répondant à la demande du marché pour tous les équipements d'encapsulation et de compression IMA Active depuis 2000. À ce poste, Fabriano a l'opportunité d'expérimenter quotidiennement l'évolution des besoins de la production de Pharma Solid Dose.Catherine Funaro est Responsable Laboratoire R&D Procédés chez IMA Active. Elle a obtenu son diplôme en chimie et technologie pharmaceutique de l'Université de Bologne en 1998 et est employée à la division active d'IMA en tant que responsable du laboratoire de procédés. Les principales responsabilités de Caterina sont l'assistance technique aux ventes pour tous les équipements à dose solide, l'assistance au processus après-vente, la R&D, la formation et le support de nettoyage pour les équipements de fabrication à dose solide.Federica Giatti est technologue en compression chez IMA Active. Elle est diplômée en chimie et technologie pharmaceutique cum laude, et s'est spécialisée dans les procédés à dose solide dès le début de sa carrière avec une thèse expérimentale sur le revêtement. À l'heure actuelle, Frederica est experte en faisabilité de processus de fabrication de comprimés, en dépannage et en assistance à la clientèle. Elle gère les poudres pharmaceutiques afin d'évaluer les meilleures caractéristiques du processus de compression, de définir les bonnes configurations mécaniques et d'analyser les paramètres critiques. Elle suit les productions clients avec un œil averti sur l'amélioration des défauts des tablettes et contribue à la définition de solutions dédiées à l'usinabilité des nouveaux produits.

Numéro 5 2021

Ingrédient pharmaceutique actif (API), Développement de médicaments, Fabrication de médicaments, Formulation, Ingrédients, Fabrication, Thérapeutique

vitamine C